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喜讯 | 张宏课题组发现F1Fo-ATP合酶δ亚基是白念珠菌致死性感染的关键蛋白

發布者:系統主管       發布時間:2021/11/03

以念珠菌、曲黴爲代表的真菌感染致死率高,據估計每年危及生命的真菌感染1300萬人、死亡200萬人,AIDS每年120萬死亡患者中直接因真菌感染死亡者57.7萬。這與其擁有複雜的毒力因子、複雜的致病機制有關。深入了解其引起致死性感染的關鍵機制,是發現新靶點、設計新作用機制抗真菌藥物的基礎。

2021年10月15日,天博体育注册大學附属第一医院张宏课题组在Nature Communications发表了题为《The δ subunit of F1Fo-ATP synthase is required for pathogenicity of Candida albicans 》的研究论文(李水秀、赵亚婧、张艺山博士为共同第一作者)。该研究以能量代谢为突破口,发现F1Fo-ATP合酶δ亚基在以白念珠菌为代表的致死性真菌感染中的关键作用,同时揭示它是一个有潜力的全新药物靶点。

該研究通過血流感染小鼠模型,發現δ亞基缺失後超致死量的白念珠菌感染小鼠生存率爲100%,器官載菌量爲0,病理學檢查無異常,未見組織損傷、菌絲、假菌絲、孢子,肝腎功能正常。通過MicroPET/CT結合放射免疫γ計數監測小鼠感染後全身各組織、各器官的動態變化,發現δ亞基缺失菌體無法引起小鼠各組織、器官的炎症反應。說明δ亞基在白念珠菌致死性感染中起關鍵作用(圖1)。

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图1 白念珠菌经血液感染小鼠时的致病性

有趣的是,通過體外和模擬體內環境實驗,發現δ亞基缺失後並未影響細胞內ATP水平,亦未明顯影響菌細胞生長繁殖。然而,通過對白念珠菌菌絲形成、黏附、生物膜形成等主要毒力因子表型、轉錄因子表達水平,以及主要調控信號轉導通路、代謝産物以及其上遊催化酶的影響等研究,發現δ亞基缺失會幹擾PFK1磷酸化,改變其構象而降低酶活性,降低下遊FBP水平,抑制Ras依賴/非依賴cAMP-PKA通路,從而抑制主要毒力因子産生這一新途徑,終止其致死性感染(圖2)。

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图2  δ亚基缺失后无法导致致死性感染机制示意图  

通過同源模建設計的靶向δ亞基小分子化合物S1在體外可有效抑制白念珠菌生長和主要毒力因子産生,且能將感染小鼠生存率由0提高至60%,器官載菌量顯著降低,病理檢查無異常。說明S1能有效防止小鼠死于系統性念珠菌感染(圖3),是一種有前景的先導化合物。

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圖3  S1和δ亞基的結合模式

綜上,該研究明確了δ亞基在白念珠菌爲代表的致死性真菌感染中的關鍵作用,揭示了其調控白念珠菌毒力表型的主要機制,發現了毒力調控信號通路中一個新分子FBP。同時,還篩選出一個新的藥物前體。

該工作得到國家自然科學基金和中國博士後基金等項目的資助。

全文鏈接:https://doi.org/10.1038/s41467-021-26313-9


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